近年来，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在人表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌治疗方面取得了重磅突破，重塑了传统抗HER2治疗格局。 也正因如此，界于HER2 IHC 0表达和HER2过表达之间的“HER2低表达”的概念也在短时间内从初为人知到被广为接纳。 尽管HER2 IHC 0的乳腺癌通常被认为对单克隆抗体反应不佳，但据报道，在这些患者中，仍存在一个近期被定义为HER2-ultralow的特殊队列。 HER2-ultralow的免疫组织化学特征为在<10%的肿瘤细胞中出现微弱/几乎察觉不到的不完全染色，FISH检查没有扩增。 在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，德曲妥珠单抗（T-DXd）III期DESTINY-Breast06研究结果重磅公布，该研究首次提出的HER2-ultralow概念为乳腺癌精准治疗提供了新的视角，也再次引发了大家的关注。 而在学术界的前沿，将HER2低表达和ultra low乳腺癌确立为HER2乳腺癌新亚型的声音也越来越洪亮。 DB06研究证实HER2-ultralow人群可获益 DB06 是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估T-DXd (5.4 mg/kg) 与研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对HR+/HER2低表达[免疫组化（IHC）1+或2+/原位杂交（ISH）-）]或HER2-ultralow（IHC 0伴有细胞膜染色）的晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。 入组患者既往未曾接受过针对晚期或转移性乳腺癌的化疗，且在开始使用内分泌治疗联合 CDK4/6抑制剂一线治疗后6个月内病情进展，或在转移性乳腺癌阶段接受过至少两线内分泌治疗，或在开始辅助内分泌治疗≤24个月内复发。 在HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者中，T-DXd相比化疗表现出统计学显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001）。 研究纳入了ultra low（N=153）亚组，探索性分析显示，HR+/HER2-ultralow患者中，T-DXd相比于化疗有PFS的改善（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）；总生存期（OS）从生存曲线上也显示出了获益的趋势。 此外，T-DXd在HER2低表达、HER2-ultralow人群中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率（ORR）分别达到56.5%、61.8%，其中HER2-ultralow组中，T-DXd的ORR获益是研究者选择的化疗组（26.3%）的2倍多，显示出与HER2低表达患者一致的获益趋势。 什么是HER2-ultralow？ HER2-ultralow人群是指既往IHC 0中“≤10%的浸润性癌伴有微弱、不完整的细胞膜染色”，即伴有细胞膜染色的IHC 0患者。 无论是ASCO/CAP HER2检测指南还是中国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》中的IHC 0定义均包含了HER2-ultralow人群以及没有任何细胞膜染色的纯0患者。 简言之，HER2的IHC可以分为3+、2+、1+、0四种，HER2-ultralow就是IHC为0但不是“纯0”（伴有微弱的表达）的这部分患者。 IHC状态 0 1+ 2+ 3+ 细胞膜染色 无染色 有＜10%染色 有 有 有 有 ISH状态 - - - 阴性 阳性 阳性 HER2状态 0表达 超低表达 低表达 阳性表达 药物获益 可能从T-DXd治疗中获益 HER2-ultralow如何检测？ 继DB06研究披露HER2-ultralow人群研究数据后，关于如何在病理报告中提示HER2超低状态成为当前一大热议话题。 目前HER2的检测仍然主要依赖于IHC，如何基于IHC方法把“ultra low”的患者挑出来尚无标准化方法。 常规IHC检测流程中多种关键因素都可能影响最终结果，包括检测前环节的样本类型、取材与处理、蜡块及白片保存时间，检测中环节的抗体选择与检测条件、质量控制，以及检测后的结果判读等等，这些因素对HER2低表达和低表达的影响可能更大。 但无论如何，DB06结果也提示医疗工作者应该重视HER2-ultralow，正确识别出HER2-ultralow人群，并在HER2报告中体现，让这组患者有机会获得相应的治疗。 病理专家对于HER2报告的呈现方式也做了畅想，未来对于IHC为0的患者的病理报告的形式可能会是： 第一种：写清楚是否伴有细胞膜染色，如：HER2（0, 缺乏细胞膜染色）或HER2（0, 伴有细胞膜染色) 第二种：写清楚具体染色的百分比，如：HER2 0（细胞膜染色百分比7%） 当然，如何优化检测流程规范，重视判读的标准化，尽最大努力筛选出各种治疗相关人群仍是当今病理医生的努力的方向。 我们也特别期待新兴技术尤其是人工智能技术的加速转化和落地。 必须指出的是，HER2 IHC检测的初始目的是筛选出HER2阳性人群，该检测并非旨在区分各种HER2低水平表达人群。 尽管我们知道一些新兴技术可以提高HER2检测的一致性和精准性，但这些新技术在临床应用前必须经过充分的临床研究验证，以确保其有效性。 很多患者关注，目前能否从自己现有的病理报告单中，看出来是不是HER2-ultralow？ 很有可能做不到，但是，如果您的病理报告单中，显示HER2为0，那么您有可能是潜在的“ultra low”人群，需要进一步确认。 如何确认自己是不是ultra low？ HER2 IHC初始判读为0且无细胞膜染色的患者，有可能通过重新判读原发灶的状态、更换蜡块、再活检等途径增加检测结果为HER2-ultralow甚至HER2低表达的机会。 ①有条件的HER2 0表达的患者，在不重新做病理穿刺的情况下，可以向当时做病理穿刺的医院病理科借组织的蜡块或白片，送至大医院病理科重新进一步明确是否具有HER2细胞膜染色； ②HER2具有很强的异质性，在复发转移之后HER2的状态有一定概率会改变，所以可以在等到复发转移之后，重新对转移灶进行HER2状态的判别。
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